第一章 前言
本基準之目的在協助試驗委託者執行評估腎功能不全對藥品藥動
學 (Pharmacokinetics，簡稱 PK) 性質之影響的試驗，並且依
據試驗結果作適當的劑量調整與標示，必要時也將評估腎功能不
全對於藥品藥效學 (Pharmacodynamics，簡稱 PD) 性質之影響
。
|
第二章 背景
藥品在進入體內後經由排泄 (excretion) 或是代謝 (metabol-
ism) 方式排除 (eliminat on)。藥品排除可經由的途徑有多種
，然而大部份的藥品還是以原型 (unchanged drug) 經由腎臟排
除或在肝臟代謝。主要經由腎臟排泄機制排除的藥品，腎功能不
全可能會改變藥品的藥動學及藥效學性質，以致於藥品的用法用
量可能有別於腎功能正常的病患。雖然腎功能不全對於藥品可能
造成的影響主要是減低該藥品或其代謝物在腎臟之排泄及代謝，
但也與藥品的吸收、肝臟代謝、血漿中的蛋白質結合度 (plasma
protein binding) 以及藥品分佈之改變相關。即使腎臟並不是
該藥品的主要排除途徑，這些改變可能在腎功能嚴重不全的病患
會有顯著的影響。因此，對於腎功能不全的病患可能常用的藥品
，其藥動學性質應加以評估，以建議合理的劑量。
本基準可提供下述的建議：
■對於腎功能不全病患的藥動學試驗執行之適當時機及試驗之必
要性
■對於腎功能不全病患的藥動學試驗設計與執行
■腎病末期 (end-stage renal disease ，簡稱 ESRD) 病患在
接受透析治療【如血液透析 (hemodialysis) 或是腹膜透析 (
peritoneal dialysis) 】 時的藥動學試驗設計與執行
■試驗結果的分析與報告
■試驗結果在核准產品上標示之含意
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第三章 決定是否須於腎功能不全病患執行臨床試驗
一 何時可能須於腎功能不全病患執行臨床試驗
當藥品可能使用於下列病患時，建議執行腎功能不全病患之
藥動學試驗：
1 腎功能不全可能顯著影響藥品及 (或) 其活性及 (或) 毒
性代謝物的藥動學性質。
2 因安全或療效上的考量，而需要調整劑量，尤其是當藥品
或其活性代謝物具有狹窄治療指數 (therapeutic index)
或主要經由腎臟代謝或排除時，應於腎功能不全病患進行
試驗。
此外，由於腎功能不全可能會造成藥品血中蛋白結合度的
降低，當藥品或其活性代謝物具有高肝臟清除率 (與肝臟
血流量有關) 以及顯著血漿蛋白質結合率時，也需考慮此
類試驗的執行。
二 何時可能不須於腎功能不全病患執行臨床試驗
腎功能不全對某些藥品的藥動學性質改變並不顯著，因此毌
須調整劑量。在這種情形下，對腎功能不全的病患執行藥動
學試驗雖仍可能有助於預測藥品性質，但並非必要。若未執
行此類試驗，則應於標示上註明，雖未曾評估腎功能不全的
影響，但可能不需要改變劑量。目前已知，下列藥品的性質
可能符合這種情形：
1 藥品及活性代謝物具有相當寬廣的治療指數，且其主要排
除途徑為經肝臟代謝或膽道排泄。
2 氣態或揮發性藥品，且該藥品及其活性代謝物主要經由肺
臟排除。
3 對於單次使用的藥品，除非有臨床上的考慮，也許不須以
腎功能不全病患進行臨床試驗。
雖然嚴重腎功能不全對於藥品在肝臟代謝的影響具爭議性，
除非藥品具有相當寬廣的治療指數，對於主要經由肝臟代謝
的藥品，仍應考慮在腎功能不全病患執行藥動學試驗。
即使腎功能不全不會明顯影響藥品藥動學特性，也應考慮透
析對藥品藥動學特性的影響。接受透析療法的病患使用某些
藥品時，可能需要高於一般正常人的劑量。這些考量將於以
下的
章節中討論。
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第四章 臨床試驗設計
第三期 (phase 3 /III) 臨床試驗通常以預定治療標的病患族群
中相當具有代表性的病患進行試驗，以建立藥品在某一特定 (或
一定範圍) 的用法用量的安全性與有效性。這類試驗多半排除了
嚴重腎功能不全的病患參與；然而，仍可能提供足夠的腎功能範
圍 (輕度或中度腎功能不全) 來初步評估腎功能減低之影響。本
基準所建議進行之試驗，其主要目的是當第三期臨床試驗的結果
中，如果顯示藥品的藥動學性質因腎功能不全而有所改變時，決
定是否因而需要調整劑量。因此，建議在試驗中應適當的比較在
預定治療的病患中腎功能不全病患與正常腎功能病患之間的差異
，而非只包括年輕的健康受試者。
在本章中所描述基本完整之臨床試驗設計，可適用於不會因為腎
功能不全而改變藥效學 (如：濃度－反應關係) 或其治療指數大
到可以排除安全考量的大部分藥品。在這種情形下，依據藥品的
性質及其預定治療的病患族群試驗中，完整試驗設計某些條件可
能可以簡化或排除。
一 基本完整之臨床試驗設計 (Basic"Full"Study Design)
1 試驗受試者
本試驗之腎功能控制組應足以代表該藥品預定治療的病患
。如果所預定治療的族群是老年人且包含女性受試者，則
控制組不應該僅納入健康的年輕男性。
然而，控制組要納入不同程度腎功能不全的病患，且病患
具有藥品預定治療之病況，可能會有困難，因此，折衷的
辦法是使用與原來族群在腎功能、年紀、性別、體重等要
素上有類似性質的自願者。舉例來說，如果藥品是治療阿
茲海默氏症 (Alzheimer's disease) 時，可能被納入的
受試者包括年老的健康男性或女性，這些人的腎功能與健
康的年輕男性自願者不同。
此試驗也可包括具有比控制組具有更佳腎功能的人 (例如
：健康年輕的自願者) 。如此，試驗中包括具有各種腎功
能的受試者，則有助於評估腎功能對藥動學的影響，且實
際的病患族群中可能有些人具有腎功能優於控制組者。然
而，對於劑量調整的建議應基於病患腎功能與預定治療族
群腎功能的比較結果，而不一定是年輕健康自願者。
為確保具有足夠不同腎功能的受試者，建議納入大致相等
數目的下列病患：
┌──┬──────────┬─────────┐
│ │ │預估肌氨酸酐 (cre-│
│組別│ 描 述 │atinine) 的清除率│
│ │ │ (ml/min) │
├──┼──────────┼─────────┤
│1 │正常腎功能 │＞80ml/min │
├──┼──────────┼─────────┤
│2 │輕度腎功能不全 │50-80ml/min │
├──┼──────────┼─────────┤
│3 │中度腎功能不全 │30-50ml/min │
├──┼──────────┼─────────┤
│4 │重度腎功能不全 │＜30ml/min │
├──┼──────────┼─────────┤
│5 │腎病末期病患 (ESRD) │需要透析 │
└──┴──────────┴─────────┘
本基準的主要目的是希望能決定是否一個藥品或其代謝物
的藥動學及／或藥效學被改變的程度，已達到需要調整該
藥在腎功能不全病患的使用劑量。基於這個理由，控制組
的受試者應是腎功能正常的病患而不一定需要年輕健康的
自願者。而且，控制組的年齡、體重及性別應儘可能的與
腎功能不全組類似。根據藥品的性質，其他可能顯著影響
藥品藥動學性質之因素 (例如: 飲食、抽煙、酒精攝取量
、併用藥品、種族) 也應該考慮進去。
此外，納入的受試者數目應足以測量藥動學的改變以作為
劑量調整之依據。
2 藥品的給予
如果曾有數據顯示由給予單一劑量的藥動學性質，可正確
的推算出給予多次劑量時藥品及其活性代謝物的藥動學性
質，則只須執行單一劑量的臨床試驗。若於受試者所使用
的藥品劑量範圍內，該藥品及其活性代謝物呈線性且不受
時間影響的藥動學性質時，則屬此類。當藥品或其活性代
謝物呈非線性或會受時間影響的藥動學性質時，則多次劑
量的臨床試驗則是必須的。
在單一劑量試驗中，通常對各種腎功能病患都投與同一劑
量，因為血中最高濃度多半並不會因腎功能的不同而顯著
改變。在多次劑量試驗中，以較低劑量或較少次的給藥，
將可防止藥品及其代謝物在體內蓄積至危險的濃度。藥品
之用法用量可藉由先前在腎功能不全病患之藥品及其代謝
物之藥動學試驗結果而作調整；或應用控制濃度的試驗設
計，特別以藥品監控治療來達到特定的預期濃度。在多次
劑量試驗中，藥品的給與時間應該夠長，以達到穩定狀態
。如藥品的半衰期會因腎功能不全而延長，則可給予一個
起始劑量以加速達到穩定狀態。
3 樣品採集與分析
血漿、全血或尿液可被用來分析藥品或其可能活性代謝物
的濃度。因為代謝物在腎功能不全時可能會蓄積，所以對
腎功能不全者特別重要。在血液或尿中樣品採集的頻率及
間隔，應足以用來預測藥動學性質。
腎功能不全病患之血漿中藥品與蛋白質結合度經常改變。
因為對於全身性作用藥品及其代謝物，其藥品未結合態的
濃度通常與傳送至作用部位的速率與程度有關，，所以建
議應測量藥品及其活性代謝物的未結合態濃度。雖藥品的
未結合態濃度應於每一血漿樣品中測量，惟藥品與蛋白質
結合度不受藥品濃度影響，亦不受其代謝物或隨時間影響
，則可用少量甚至單一的樣品測量來決定。每一個樣品中
，藥品未結合態的濃度是以藥品總濃度乘以未結合率計算
而得。因為藥品及其代謝物與蛋白質結合率不高 (＜80％
) ，所以被腎功能不全所造成的結合度改變甚小，在此情
況下，即足以藥品總濃度來分析及描述藥品的藥動學性質
。
4 腎功能的測量
目前，肌氨酸酐清除率 (creatinine clearance，簡稱 C
Lcr) 被廣泛用來測量腎功能，因此也最常被用來作為調
整劑量的參考。Cockroft-Gault 公式是一種可以從血清
中肌氨酸酐 (creatinine) 濃度來估算肌氨酸酐清除率的
方法。其它可用來說明腎絲球過濾或腎小管分泌的方法，
可能提供關於腎功能不全對藥動學性質影響的相關機轉，
這些方法值得使用，但仍不能取代像測量肌氨酸酐清除率
及血清肌氨酸酐濃度等快速簡便的方法。
建立基本完整的臨床試驗設計，能全盤的描繪腎功能不全
對藥動學性質的影響。此設計方法推測藥品的藥動學性質
可能隨腎功能低下而改變，並提供了腎功能不全病患合理
的調整劑量資訊。
二 簡略性／階段性試驗設計 (Reduced／Staged Study Design
)
如腎功能不全並不會明顯改變藥品的藥動學性質，則不需要
較大規模且複雜的基本完整的臨床試驗。而使用兩步驟方式
(two-stage approach) 進行是可接受的替代方案。
在第一步驟中，只研究含正常腎功能或重度腎功能不全的病
患，如確定腎功能不全不會明顯改變藥動學性質，且不需調
整劑量，則不需做任何其它試驗。如第一步驟的結果無法支
持此結論，則應在第二步驟中執行含輕、中度腎功能不全病
患的試驗。兩步驟中所得的結果應合併用於以後的分析。
三 群體藥動學試驗 (Population PK Studies)
在第二期及第三期 (phase 2/phase 3) 中，所得到的群體
藥動學資料可用來評估不同因素對藥動的影響。通常，每位
病患只須少許的樣品就可提供血中濃度數據。
非線性混合效應模式 (Non-linear mixed effect modeling
，簡稱 NONMEM) 可用於建立不同變異數與藥動學參數間的
相關性，腎功能的測量，如肌氨酸酐清除率即是變異數之一
。因此，可將肌氨酸酐清除率與藥動學參數關係模式化。如
仍保留一些傳統試驗中重要的部份，則群體藥動學試驗的設
計與分析也可以接受，而這些傳統試驗重要的部份包括：
1 試驗病患數目足夠及足以代表各種不同程度腎功能不全，
足以偵測到藥動學變化結果是否須要調整劑量
2 必要時，檢測藥品未結合狀態濃度
3 檢測藥品及其活性代謝物
如果試驗委託者用這些結果來宣稱在腎功能不全的患者不
需調整劑量，則上述的資料就很重要。
有嚴重腎功能不全的病患通常被排除在群體藥動學試驗外
，當藥品可能在這類病患使用時，應另外執行試驗以評估
重度腎功能不全對藥動學性質的影響，從上述不同試驗中
所得到的數據應合併作為整體評估腎功能不全之影響。
四 透析對藥動性質的影響 (Effect of Dialysis on Pharmac-
okinetics)
透析可能會對藥動學性質造成影響，以致需調整劑量。當藥
品或其活性代謝物會明顯的被透析移除時，劑量就需要調整
，此情況下，可能需要給予補充劑量。
對於可能使用於透析治療的腎病末期患者的藥品，應評估其
可能對藥品或其代謝物藥動學性質的影響，主要針對是否會
因透析療法而需要改變劑量，及如何調整。
此結果也可應用於劑量過高時，利用透析來進行治療。對於
評估透析對藥動學性質影響的試驗可與腎功能試驗合併或分
別執行。
由於間歇性血液透析 (intermittent hemodialysis) 最常
用於腎病末期患者，所以應針對這種方法進行評估。此外，
可能須要對腹膜透析的病患執行藥動學試驗【如：連續移動
性腹膜透析 (continuous ambulatory peritoneal dialys-
is，簡稱 CAPD)】，如藥品可能在連續移動性腹膜透析病患
身上使用，且連續移動性腹膜透析可能顯著影響藥動學性質
，則建議在此類病患進行藥動學試驗。
一般而言，如果在透析過程中，並未導致大量的藥品及其活
性代謝物排除，則不需執行透析影響藥動學性質的試驗。特
別在藥品及其活性代謝物有很大的未結合狀態分佈體積 (VU
) 及很大的未結合狀態非腎清除率 (CLNR，u) 是有爭議的
。
如藥品及其活性代謝物有很大的未結合態分佈體積 (Vu) ，
則只有小部份在體內的藥品會被透析移除。例如，未結合狀
態分佈體積大於 360L 者，以對未結合狀態的透析清除率 2
00ml/min 之高速血液透析 (high flux hemodialysis) ，
進行 3 小時的透析後，則僅小於 10 ％的量可被移除。
如藥品及其代謝物有很大的非腎清除率，則透析相對於總未
結合態藥品清除率的影響不大，例如，非腎清除率大於 125
ml/min，以對未結合狀態的透析清除率 200 ml/min 之高速
血液透析，每 2天進行 3小時的透析，但僅有小於10％的總
清除率。
五 藥效學評估 (Pharmacodynamic Assessments)
對於一個研究計畫是在評估腎功能改變所造成的影響時，應
在試驗中包括藥效學評估。藥效學評估指標 (pharmacodyn-
amic endpoints) 的選擇應取決於藥品及其活性代謝物的藥
理特性，如蛋白質結合度、治療指標及其他同類藥品在腎功
能不全患者的使用情形。
|
第五章 數據分析
數據分析的主要目的在於評估是否需對腎功能不全患者調整藥品
劑量，並藉所測得的腎功能建立建議劑量。
數據分析一般應包括以下幾個步驟：
1 藥動學參數預測
2 腎功能測量與藥動學之相關性
3 建議劑量的建立，其中包括決定是否須於腎功能不全病患改變
藥品劑量
一 參數預測 (Parameter Estimation)
分析血中或尿中藥品濃度以預測藥品及其活性代謝物的藥動
學參數。這些參數包括曲線下面積 (AUC)，最高濃度 (Cmax
) ，擬似清除率 (apparent clearanc 簡稱 CL/F)，腎清除
率 (renal clearance 簡稱 CLR) ，擬似分佈體積 (Vz/F或
Vss/F)及半衰期 (t1/2) 等。必要時，這些參數可以藥品的
非結合態表示 (如：CLu/F ＝Dose/AUCu ；其中〝u〞 表示
未結合態藥品) 。
二 腎功能測定與藥動學之相關性 (Modeling Relationship B-
etween Renal Function and PK)
這個步驟的目的是建立一個可以探討腎功能與藥動學參數間
關連性的數學模式。在腎功能方面尤其須注意肌氨酸酐清除
率 (CLcr) 。較重要的藥動學參數通常包括非結合態藥品或
其活性代謝物的清除率 (CLu/F)；及經由劑量標準化 (Dose
-normalized) 後的非結合態藥品或其活性代謝物血中濃度
曲線下面積 (AUCu/D) 與最高血中濃度 (Cmax，u/D)。藉由
此參數所建立的數學模式，希望能得到從腎功能預測藥動學
之相關性。一般而言，將腎功能及藥動學參數視為連續函數
而以回歸分析的方式來進行研究，並將腎功能分類為正常、
輕度、中度及重度不全等組。一個常用的模式是以線性的關
係來討論肌氨酸酐清除率與全體或腎清除率的關係，但是如
果有足夠的數據與／或臨床藥理機轉上支持，其它的模式也
可以採用。
這些模式的目的是提供一個合理的定量方式以建議藥品的標
示劑量，而這些模式可以在臨床藥理部份標示。
經由模式所得到的結果，其報告應包括預估的參數值及測量
值的精確度 (標準差或信賴區間) ，也應註明預測的誤差。
三 建議劑量的建立 (Development of Dosing Recommendatio-
ns)
特定的建議劑量應可從上述的模式中預測而得知，通常應調
整腎功能不全患者的劑量，到如腎功能正常患者般，體內能
夠產生相似的藥品及其活性代謝物的未結合態血中濃度之程
度。也鼓勵用模擬的方式確定劑量與給藥間隔，使具有不同
腎功能患者都有類似的血中濃度。
有些藥品的藥動學性質根本不會明顯的受腎功能不全的影響
，所以劑量不必調整，試驗委託者如果有試驗數據顯示藥品
在腎功能正常與不全患者身上，或在嚴重腎功能不全及腎功
能正常患者中具有類似／或相同治療結果之藥動學性質，則
可做以上的宣稱。
在執行試驗之前，建議試驗委託者首先定義在腎功能正常與
不全患者之間藥動學參數比值的「無影響」範圍 (例如：AU
Cu，severe/AUCu，normal 或 Dnoraml/Dsevere) 。如果這
些藥動學參數值比例的 90 ％信賴區間落在「無影響」範圍
，則試驗委託者可宣稱重度腎功能不全不會影響藥品的藥動
性質，而且可因此合理的認為在腎功能不全的情況下不需調
整藥品劑量。試驗委託者可經由群體 (或個人) 的藥動－藥
效關係、劑量訂定 (dose-finding) 或劑量－反應 ( dose-
response) 試驗中可得到「無影響」範圍。
另外，可用來作為「無影響」範圍的是以 Cmax 的 70 ％－
143 ％及 AUC 的 80 ％－125 ％。然而若試驗樣本數過小
，可能因個體間變異性過大而無法訂定「無影響」範圍。
|
第六章 標示
藥品應標示由試驗中所得到關於腎功能對藥品藥動學及藥效學性
質的影響結果。不同的藥品性質及腎功能不全對藥品的影響使得
標示不易。以下提供關於標示中應包含何種訊息的建議：
一 臨床藥理學 (Clinical Pharmacology)
1 藥動學方面應包括藥品的：
■腎臟排除的機轉，例如：過濾、分泌及主動吸收。
■藥品被腎臟排除的比例及是否以原態或其代謝物排除。
■代謝物在腎功能不全病患之藥動學 (如果適用) 。
■腎功能不全對藥品及其代謝物之蛋白質結合度的影響 (
如果適用) 。
■對尿液 pH 的影響或其它應提及的事項，例如：probe-
necid 會抑制腎小管的分泌。
■腎臟是否對消旋異構物中鏡像異構物有立體選擇的處理
功能 (特別是當有證據顯示不同立體異構物中有不同活
性或毒性) 。
2 特殊族群
應簡述藥動學之變化及說明腎功能不全病患藥效學性質之
改變及劑量之調整。這些訊息應基於本基準所建議各項試
驗或可接受之替代試驗所得的結果。必要之資訊亦應標示
於警語 (WARNINGS) 、注意事項 (PRECAUTIONS)、禁忌 (
CONTRAINDICATIONS) 及用法用量 (DOSAGE AND ADMINI-
STRATION) 等。
最簡單的情形是藥品的藥動學性質並不受腎功能不全的影
響：
┌───────────────────────┐
│腎功能不全並不會明顯改變 (______藥品名稱) 藥動│
│學性質，所以不需作劑量上的調整。 │
└───────────────────────┘
同樣的，對於藥動學性質會因腎功能不全而改變者，則依
據對該藥品已知的性質，以下聲明應視情況而改變：
┌───────────────────────┐
│ (___藥品名稱) 在各種不同程度腎功能不全患者身│
│上曾做過。藥品或其代謝物的排除與肌氨酸酐的清除│
│有顯著關連性， (____藥品名稱) 或其代謝物的總清│
│除率在腎功能不全者會降低，而其降低程度依其腎功│
│能不全的程度而定。與腎功能正常病患比較，在輕度│
│腎功能不全者 (CLcr＝__－__ml/min) ，清除率降低│
│__％；在中度腎功能不全者 (CLcr＝__－__ml/min) │
│，清除率降低__％；在重度腎功能不全者 (CLcr＝__│
│－__ml/min) ，清除率降低__％。在血液透析病患上│
│，清除率降低__％，藥品在輕度、中度及重度腎功能│
│不全者的半衰期分別延長了__、__及__倍。藥品及其│
│代謝物的蛋白質結合率並不受腎功能不全的影響而改│
│變。長期給藥後，藥品及其代謝物會在腎功能不全患│
│者蓄積。藥品的藥理活性會／不會受腎功能影響。在│
│4 個小時的血液透析後，大約__％的藥品或其代謝物│
│會被清除。在腎功能不全患者，應降低 (____藥品名│
│稱) 的劑量，而且在透析後，應該／不應該給予補充│
│劑量。 │
└───────────────────────┘
二 注意事項及警語 (Precautions/Warnings)
如果腎功能不全者會造成臨床上藥動學性質重要的改變時，
則必須在「注意事項」及「用法用量」提及。
三 用法用量 (Dosage and Administration)
下列的聲明應視情形加以考慮：
┌────────────────────────┐
│腎功能不全者對藥動學性質的影響並不足以造成對於劑│
│量的改變。 │
└────────────────────────┘
然而腎功能不全者，許多藥品劑量可能需要調整，在這種情
形下，應包含以下的訊息：
1 描述 (____藥品名稱) 清除率與肌氨酸酐清除率 (creat-
inine clearance 簡稱 CLcr) 的關係。
2 如要調整劑量，應依下述作適當的調整：
┌───────────────────────┐
│根據病人的腎功能， (____藥品名稱) 的給藥應以個│
│別情形決定。下列表格可用來決定適當的劑量；但在│
│使用下表格前，應依下列公式估計病人的肌氨酸酐清│
│除率【CLcr 以毫升／分鐘 (ml/min) 】表示 : │
│ │
│男性 CLcr ＝體重 (公斤) × (140 －年齡 (以年算│
│) ) ／72 x Cr 【毫克／100 毫升 (mg/dl) 】 │
│ │
│女性 CLcr ＝男性 CLcr x 0.85 │
│SCr ：血清中肌氨酸酐濃度 (serum creatinine，簡│
│稱 SCr) │
└───────────────────────┘
血清中肌氨酸酐的濃度應可代表穩定狀態下的腎功能。下
列公式可用於計算兒童的 CLcr 值：
┌───────────────────────┐
│小於 1 歲嬰兒的 CLcr ＝0.45×身高 (公分) ／ │
│SCr 【毫克／100 毫升 (mg/dl) 】 │
│1 到 12 歲兒童的 CLcr ＝0.55×身高 (公分) ／ │
│SCr 【毫克／100毫升 (mg/dl) 】 │
└───────────────────────┘
3 劑量的調整應表列如下
┌─────┬───────┬──┬──────┐
│組別 │肌氨酸酐清除率│劑量│頻 率│
│ │ (ml/min) │(mg)│ (Frequency)│
├─────┼───────┼──┼──────┤
│正常 │ ＞____ │____│每____小時 │
├─────┼───────┼──┼──────┤
│輕度 │ ____－____ │ │ │
├─────┼───────┼──┼──────┤
│中度 │ ____－____ │ │ │
├─────┼───────┼──┼──────┤
│重度 │ ＜____ │ │ │
├─────┼───────┼──┼──────┤
│接受透析治│ │ │透析後得補充│
│療的腎病末│ │ │劑量 │
│期病患 │ │ │ │
└─────┴───────┴──┴──────┘
4 使用複方製劑之特殊考量
如果有足夠的資料顯示腎功能不全對複方中每一個成分的
藥動學及藥效學性質有類似的影響，則劑量的調整乃根據
腎功能不全的程度而定。如果上述情形並不適用，則以下
的聲明應視情形採用：
┌────────────────────────┐
│因為腎功能不全對複方中各個成份無法個別研究，而且│
│因腎功能不全對甲成份所降低的清除率比對乙成份大，│
│此複方最好不要用於腎功能不全或可能有腎功能不全的│
│人身上 (見「注意事項及警語」部份) │
└────────────────────────┘
四 藥品過量 (Overdosage)
雖然血液透析研究的主要的目的在於評估藥品在腎病末期上
的劑量調整，當藥品過量時，該藥品是否被血液透析的方式
排除的相關資訊，也可以在此類試驗中得到。如果知道這樣
的資料，則下列的用語應視情形採用：
┌────────────────────────┐
│ (____藥品名稱) 並不會被血液透析明顯的排除而影響│
│其療效。 │
└────────────────────────┘
或
┌────────────────────────┐
│標準的血液透析法會顯著的影響 (____藥品名稱) 的清│
│除率，因此該藥品過量以致危害生命時可用此法急救。│
└────────────────────────┘
參考文獻
1 行政院衛生署 (2002).藥品臨床試驗申請須知 (臺北)
2 行政院衛生署 (1999).藥品查驗登記審查準則 (臺北)
3 行政院衛生署 (2000).藥品非臨床試驗安全性規範 (臺北)
4 行政院衛生署 (2001).臨床試驗基準 (臺北)
5 行政院衛生署 (2000).藥品非臨床試驗優良操作規範 (臺北)
6 行政院衛生署 (2002).藥品優良臨床試驗準則 (臺北)
7 Guidance for Industry， Pharmacokinetics in Patients with Imp-
ired Renal Function : Study Design， Data Analysis， and Impa-
ct on Dosing and Labeling. FDA，USA，1998
腎功能不全病患的藥動學試驗基準中英文名稱對照表
藥動學 (Pharmacokinetics，簡稱 PK)
藥效學 (Pharmacodynamics，簡稱 PD)
排泄 (excretion)
代謝 (metabolism)
排除 (elimination)
原型 (unchanged drug)
蛋白質結合度 (plasma protein binding)
腎病末期 (end-stage renal disease ，簡稱 ESRD)
血液透析 (hemodialysis)
腹膜透析 (peritoneal dialysis)
治療指數 (therapeutic index)
濃度-反應關係 (concentration-response relationship)
阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease)
肌氨酸酐清除率 (creatinine clearance，簡稱 CLCr)
縮小／階段性試驗設計 (Reduced／Staged Study Design)
兩步驟方式 (two-stage approach)
群體藥動學試驗 (Population PK Studies)
第二期及第三期 (phase 2/phase 3)
非線性混合效應模式 (Non-linear mixed effect modeling，簡稱 NONM-
EM)
間歇性血液透析 (intermittent hemodialysis)
連續移動性腹膜透析 (continuous ambulatory peritoneal dialysis ，
簡稱 CAPD)
未結合狀態分佈體積 (Vu)
未結合狀態非腎清除率 (CLNR，u)
高速血液透析 (high flux hemodialysis)
藥效學評估指標 (pharmacodynamic endpoints)
曲線下面積 (AUC)
最高濃度 (Cmax)
擬似清除率 (apparent clearance，簡稱 CL/F)
腎清除率 (renal clearance ，簡稱 CLR)
擬似分佈體積 (Vz/F 或 Vss/F)
半衰期 (t1/2)
非結合態藥品或其活性代謝物的清除率 (CLu/F)
劑量標準化 (Dose-normalized)
非結合態藥品或其活性代謝物血中濃度曲線下面積 (AUCu/D)
非結合態藥品或其活性代謝物血中最高血中濃度 (Cmax，u/D)
劑量訂定 (dose-finding)
劑量－反應 (dose-response)
肌氨酸酐 (creatinine)
血清中肌氨酸酐濃度 (serum creatinine，簡稱 SCr)
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