第一章 前言
本基準的目的是協助試驗委託者如何執行小兒族群（ pediatric
population）藥動學試驗，並強調執行此類試驗的一般考量，以
便藥品可被標示為小兒使用（ pediatric use）。
以下方式提供數種證據，以支持安全且有效地在兒童身上使用的
方法，包括：(1) 在特定小兒族群上執行與成人適應症不同之適
當且控制良好（well-controlled） 的臨床試驗，(2) 在特定小
兒族群上執行與成人適應症相同之適當且控制良好的臨床試驗，
(3) 當充分證據顯示，疾病的發展與療效之評估，在小兒與成人
族群上相似，因此可將藥品之成人有效性資料外插至小兒族群，
在上述條件下，毋須執行額外的臨床試驗。如果用第三種方法，
則通常需要藥動學資料，以提供小兒族群適當的給藥建議，所以
適當的給藥劑量可以使成人與小兒的全身性暴露量（ systemic
exposure）相當。若懷疑小兒族群的濃度與反應相關性的數據與
成人不同，則可能需要執行小兒族群的藥動藥效學試驗。在第三
種方法之下，其他可以支持藥品在小兒族群病患的安全性試驗的
結果，也可作為重要的參考。
廣泛而言，本基準著重於藥動學資料，以便選擇小兒族群合適的
劑量，假設疾病之發展與劑量－反應關係（dose-response rel-
ationship） 在小兒族群與成人十分類似，則可將成人數據外插
應用於小兒族群。本基準不提供：(1) 用控制（controlled）或
非控制（uncontrolled）的試驗以建立小兒族群的藥品安全與有
效性的方法，(2) 如何決定疾病之發展與藥品的作用在成人與小
兒族群是否具有類似的標準，(3) 如何執行藥效學試驗以建立藥
效及毒性之劑量（濃度）－反應關係。
本基準中小兒族群的定義為：
新生兒（ neonate）：出生至１個月
嬰兒（infant）：１個月至２歲
兒童（children）：２至１２歲
青少年（adolescent）：１２至未滿１６歲
１６歲或以上者，其藥動學與成人類似。
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第二章 背景
藥動學是描述藥品被身體所處理的情形。藥動學測量數值如曲線
下面積（ area under the curve, AUC），最高濃度（concent-
ration at the maximum, Cmax ）與從這些測量數值衍生計算的
參數如清除率（ clearance）、半衰期（ half-life）、分佈體
積（volume of distribution）等，反映出藥品在體內的吸收（
absorption, 簡稱Ａ）、分佈（distribution, 簡稱Ｄ）與排除
（elimination,簡稱Ｅ）。藥品可以原態藥品排泄（ excretion
）或代謝（matbolism,簡稱Ｍ）成為一種、多種、具活性、不具
活性的代謝物排除出體外。此全部過程通常稱為「ADME」，它掌
管了藥品給予後，藥品及其代謝物的全身性暴露量。全身性暴露
量是由血漿藥品（代謝物）的濃度表示，通常與劑量、療效及不
良作用有關。所有藥品皆表現出藥動學測量數值（參數）個體間
（inter-individual）、個體內（intra-individual）的變異數
（variance），變異數有時可能相當大。在小兒族群，生長與發
育會改變影響 ADME ，也會影響藥動學測量數值（參數）的改變
。為達到與成人相近而有效安全的曲線下面積、最高濃度數值，
必要時須評估在各年齡層中小兒用藥族群的藥動學。若生長與發
育快速進行時，為了維持穩定的藥品全身性暴露量，必要時病患
須隨時間而調整劑量。在計劃小兒族群藥動學試驗時有幾個方向
特別重要：
一、吸收（Absorption）
小兒族群的發育會影響藥品吸收，包括胃酸、胃腸排空速率
、吸收表面積、負責主動將藥品運送通過胃腸黏膜的酵素系
統、胃腸通透性、膽功能（biliary function）等。同樣的
，皮膚、肌肉、脂肪（包括水含量和血管化程度）的發育改
變，也會影響藥品經肌肉、皮下或經皮吸收。
二、分佈（Distribution）
藥品的分佈會被身體的組成所影響，例如全身水份和脂肪組
織的改變，不一定隨全身體重而成比例改變。隨生長與發育
而改變身體組成所造成的血漿蛋白質、組織結合的變化，也
會影響藥品分佈。
三、代謝（Metabolism）
藥品通常於肝藏代謝，但有時也在血液、胃腸壁、腎臟、肺
臟和皮膚發生。因發育而改變的代謝能力會影響吸收和排除
，應視腸道、肝臟的代謝程度而定。雖然發育的改變是可見
的，但某特定藥品在新生兒、嬰兒、兒童中代謝之資訊卻相
當有限。大體而言，可以假設藥品在兒童與成人一樣經過氧
化、還原、水解、結合的途徑產生一樣的代謝物，但是兩者
形成代謝物的速率卻可能不同。因此藥品在開發早期所進行
的體外試驗，對兒童與成人藥品代謝途徑之研究很有幫助。
四、排泄（Excretion）
藥品由腎臟排泄主要受制於由腎絲球過濾、腎小管分泌及腎
小管再吸收所影響。因為小兒族群在這些過程的發育速度有
所不同，因此當腎臟為藥品主要排除途徑時，年齡會影響藥
品全身性暴露量。此外，也應考慮其他排泄途徑的成熟性（
抱括膽及肺臟）。
五、蛋白質結合度（Protein binding）
蛋白質結合度會因年齡、疾病而改變。在某些情況下，必須
了解蛋白質結合度以解釋血液濃度測量的數據並決定合適的
劑量調整。體外血漿蛋白質結合度試驗可以決定原態藥品與
主要活性代謝物的結合度，並辨別特殊結合的蛋白質，例如
白蛋白（ albumin）及α-1酸醣蛋白（alpha-acicd glyco-
protein ）。最佳預測蛋白質結合度是否呈線性相關，可經
由測試最高與最低的觀察濃度而得之。
六、藥效學試驗（Pharmacodynamic Study）
雖然在本基準範圍之內，但有時應考慮在小兒族群進行臨床
試驗過程中，收集藥效學評估指標（endpoint）將有助於描
述血中濃度與藥效、毒性的關係。這些數據也許可以幫助了
解成人與兒童的劑量（濃度）－反關係是否相同。
七、其他因素（Additional Factors）
生長與發育對ADME的影響之外，亦對小兒族群的體型和習性
有相當大的影響。因此，藥動學測量數值（參數）也許必須
以年齡的函數來描述，並建立與體型測量如身高、體重、體
表面積之關聯性。
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第三章 臨床試驗設計
大體而言，小兒族群的藥動學試驗應該決定如何調整小兒族群的
劑量，以達到與成人相同安全且有效的程度。當決定藥品在小兒
族群使用時，應在各年齡層的小兒族群進行試驗，以便在不同成
長期間作為劑量調整的依據。在成人呈線性藥動學的藥品，單一
劑量試驗通足以評估小兒族群的藥動學。葭藥品在成人呈非線性
的吸收、分佈及排除，且藥品的作用隨給藥期間而改變時，應考
慮在小兒族群進行藥品血中濃度達穩定狀態（steady state）之
研究。
因為有關新生兒或嬰兒安全劑量的訊息有限，起始試驗的劑量使
用應特別謹慎。考慮的因素包括：(1) 新配方與成人配方的相對
生體可用率（relative bioavailability）；(2) 小兒族群的年
齡；(3) 藥品的治療指數（ therapeutic index）；(4) 成人族
群的藥動學數據；(5) 小兒試驗族群的體型。起始劑量（毫克／
平方公尺、毫克／公斤）應根據成人的體重或體表面積及劑量推
算得知。結合成人族群的ADME資訊和小兒試驗族群的生理發育以
調整起始劑量。
起始劑量應由成人藥品全身性暴露量計算而來，依上述因素及是
否有小兒族群使用經驗而定。接下的的臨床觀察，以及從生物體
液中藥品及其代謝物的快速分析，應可決定以後的劑量調整。
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第四章 方法
藥動學評估方式有兩種：一種的標準藥動處理方式（ standard
pharmacokinetic approcah），另一種是群體藥動處理方式（p-
opulation pharmacokinetic approach）。
一、標準藥動處理方式（Standard pharmackinetic Approach）
標準藥動處理方式常用於藥動學的評估，此方式仍是以單劑
量或多劑量給藥，需要較少的試驗族群（如 6至12人）、較
多的採血次數及偶爾採集尿液樣品。樣品採集的時間間隔應
依據該藥品的吸收、半衰期而定，其後並分析樣品中的藥品
及其相關代謝物的濃度（藥品之總濃度或未與蛋白質結合的
藥品濃度）。模式相關（model-dependent） 及模式無關（
model-independent） 的處理方式都可用來建立藥動學測量
（如曲線下面積、最高濃度）和藥動學參數）如清除率、分
佈體積、半衰期），以描述濃度與時間的關係。數據通常以
上述藥動學測量（參數）的平均值和個體間的變異數表示。
本方式必須有足夠的樣本數，以便能合理的估算變異性（v-
ariability）。假設在單劑量或是多劑量給藥之後，重覆執
行此藥品給予方式，則有助於了解藥動參數中個體內的變異
性。
二、群體藥動處理方式（Population Pharmacokinetic Approa-
ch）
另一種使用於小兒族群的方式是群體藥動處理方式，此方式
比標準藥動處理方式需要較大的試驗族群、較少的採血次數
，以決定藥動學測量及參數。群體藥動處理方式常用於以治
療為目的的病人，而較少用於兒童的非治療研究（兒童被視
為易被傷害的族群）。因為小兒族群有時血液採集不易，此
方式使用於小兒族群的優點是准許少次採血，如每人 2至 4
次，通常在門診執行樣品採集，同時可採集其他血液、尿液
樣品，並可重覆採集。因為大量的病人參與試驗且在不同時
間點採樣，若群體藥動學試驗設計適當，則可以預測族群與
個體平均值、個體內與個體間的變異性。在採集血液、尿液
的過程，可同時監測藥效學的評估指標，所以群體藥動學試
驗也可以了解藥效和毒性的濃度－反應關係。
群體藥動學研究之特殊考量包括：
（一）如果可能的話，無論在單一試驗或多個試驗，試驗的族群
、樣本大小（ sample size）、年齡分佈應該恰當，以提
供各年齡層小兒族群的藥品資訊。
（二）若有其他影響該藥品的藥動學的因素（如同時給予其他藥
品或有其他疾病），應有足夠的試驗組及對照組參與試驗
。
（三）樣品採集設計應謹慎，以最少的樣品而得到最多的資訊。
（四）先前成人或小兒族群的經驗，可用以設計樣品採集時間。
三、樣品採集（Sample Collection）
小兒族群藥動學試驗應特別留意安全性，尤其需要考量採血
量及次數。血液樣品可以直接從靜脈或經血管內導管取得。
重覆靜脈抽血，可能造成該部位疼痛及瘀青，故可考慮使用
血管內導管採血。由於從小兒族群採血較困難，應在最佳的
時間使用特殊方法採血；利用微量藥品濃度分析方法和少次
採血技術，可將採血量和次數減到最低，對於新生兒的研究
特別重要。雖然現代分析技術可以使用微量樣品測定藥品濃
度，當樣品的量不足以重覆測定某些異常結果時，數據的品
質就會受到影響。血液樣品應由流動的血液而來，而非滯留
在導管或其他裝置內的血液。採樣時間、樣品運送及保存、
樣品處理技術等皆應詳盡紀錄。腦脊髓液或支氣管分泌物的
採樣較具侵入性（invasive），臨床上必要時才須執行。如
文獻上已證實非侵入性（noninvasive） 的採集樣品如尿液
、唾液與藥品血中濃度有相關性時，亦可採用。
四、樣品分析（Sample Analysis）
家量藥品及其代謝物在體液中的分析方法應該準確、精密、
靈敏、專一及具再現性。理想的方法應相當迅速、立即適用
、且使用最少量的檢體採樣。必要時，應可考慮執行蛋白質
結合度試驗。
五、共變數（Covariate）
通常由每位受試者取得下列共變數：身高、體重、體表面積
、新生兒的妊娠週數（gestationalage）、出生重量、及相
關的實驗室檢驗以反映負責排除藥品的器官之功能。同時給
予及近期使用之藥品也應紀錄。應有合適的統計方法及試驗
設計，以分析上述資料與藥動學之關係。
六、數據分析（Data Analysis）
小兒族群藥動學試驗的基本目的是調整小兒劑量以達到和成
人相當的全身性暴露量的測量（參數）。為得上述目的，可
依據藥動學測量（參數）之對數轉換平均值（log-transfo-
rmed mean） 之比較，而進行劑量調整。有些情況下，應用
適當的統計方法得到的相關性（ correlation），可幫助了
解藥動學測量（參數）與小兒族群的生長、成熟（maturat-
ion ）及其他共變數的變化。
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第五章 標示
產品的標示應反映試驗結果中年齡和發育對藥動學及藥效學的影
響。若適合的話，此訊息可列入臨床藥理學、用法用量、注意事
項－小兒使用的項目中。
一、臨床藥理學（CLINICAL PHARMACOLOGY）
應陳述成人和小兒族群 ADME 的差異。
二、用法用量（DOSAGE AND ADMINISTRATION）
應根據年齡和體重調整小兒病患的劑量，儘量將此資訊轉變
成毫克／公斤及毫克／平方公尺，此為小兒科醫師最常用於
計算兒童劑量的方式。
三、注意事項（PRECAUTION）－小兒使用
應依照年齡描述藥品在兒童的安全性和有效性，即使來自於
少數受試者或短期觀察之資料，皆應清楚描述於標示中。
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第六章 倫理考量
試驗主持人及醫院體試驗委員會應確保小兒受試者的安全。尤其
應參考國際法規協合會（International Conference on Harmon
isation,ICH） 的藥品優良臨床試驗基準中兒童非治療性試驗部
分。如上所述，群體藥動處理方式可解決在執行小兒藥動學試驗
時的一些問題。
參考文獻
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