法規名稱: 藥品生體可用率及生體相等性試驗基準
時間: 中華民國092年02月17日

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一、為確保藥品之安全及藥效,並配合「藥品優良製造規範」之實施,使
    廠商對藥品生體可用率及生體相等性試驗之實施有所依據,特訂定本
    基準。

二、本基準所稱生體可用率( Bioavailability)為表示藥品有效成分由
    製劑中吸收進入全身血液循環或作用部位之量與速率之指標。

三、本基準所稱生體相等性(Bioequivalence)為二個具有化學相等性之
    同劑型藥品,當以相同條件投與同一組人體時,其藥理效應或有效成
    分吸收進入全身血液循環或作用部位之量與速率,無統計學上顯著之
    差異。

四、凡非經血管內給藥且能發生全身性作用( Systemic Action)之各種
    製劑,合於下列情形之一者,應進行生體可用率或生體相等性試驗(
    以下簡稱本試驗):
  (一)新藥及經本署認定之新劑型(如控釋劑型),但申請者為原發明
        製造廠,且已有資料經本署審查認可者,得免執行本試驗。
  (二)藥品屬下列任一情形者:
        1.藥品之療效濃度範圍狹窄者。
        2.藥品主成分屬非線性藥物動態學性質者。
        3.已有證據顯示可能有生體可用率問題者。
        4.其他經本署認定須作本試驗者。

五、實施本試驗之藥品應已完成一般檢驗,體外溶離試驗( Dissolution
    Test),必要時得有該藥品或新劑型之動物試驗數據。

六、執行本試驗須聘有藥物動態學專業人員,適當之分析人員及醫師(或
    與教學醫院合作),並具備經本署認定之適當臨床試驗及分析處所。
    前述『藥物動態學專業人員』,係指藥學相關碩士學位以上,有藥動
    學之研究或發表者。

七、試驗之設計與執行應至少包括下列各項:
  (一)受試驗者之選擇:受試驗者之選擇應符合人體試驗倫理規範,除
        特殊情況下應以自願健康成年人(可考慮性別、年紀、族群等因
        素)為對象,各受試驗者之健康檢查項目應包含疾病史、 X-ray
        、心電圖( EKG)、十二項一般生化檢查、全血球計數(C.B.C.
        )及尿液常規檢查等,及與受試驗藥品有關之各項檢查,並製成
        固定格式,且各項健康檢查報告應為試驗執行前兩個月內之結果
        ,惟其中 X-ray及心電圖得為半年內之檢查結果。受試驗者之人
        數至少在十二名以上,試驗進行前應取得受試驗者同意書,且宜
        投保以保障受試驗者之權益。
  (二)對照藥品:
        進行生體相等性試驗之對照藥品選擇如下:
        1.監視新藥成分:原開發廠,下述情形之一者
         (1)原開發廠母廠
         (2)本署核准之子廠
         (3)未經本署核准之子廠,須檢附該子廠與母廠之配方製程比對
            及溶離率曲線比對資料或與母廠之BE或證明子廠產品有效的
            臨床資料。
        2.非監視新藥成分:下述情形之一者
         (1)原開發廠產品(檢附證明為原開發廠資料,原則同監視成分
            )。
         (2)已知生體可用率之國內市售品。
         (3)檢具資料證明與原開發廠產品具生體相等性或證明臨床有效
            性之產品。
        3.其他無法適用上述 1、 2項者,且經本署認可之對照品。
          進行生體可用率試驗之對照藥品選擇,以該主成分或具療效成
          分(Therapeutic Moiety)之下述情形之一者:
        1.原開發廠產品(檢附證明為原開發廠資料,原則同前述七、(
          二)、 1)。
        2.溶液劑(Solution)或懸液劑(Suspension)。
        3.國內市售之非控釋製劑,並依據其仿單標示之劑量建議給藥。
        4.以新藥申請方式核准之國內市售控釋製劑,並依據其仿單標示
          之劑量建議給藥。
        5.除上述四種情況外,若具有確實科學之根據,亦可為對照品。
  (三)評估標的:得以血、尿中濃度或以適當之藥理反應及臨床效應為
        對象。
  (四)試驗之設計:
        1.試驗應依受試藥品及對照藥品作隨機之雙向或多向交叉試驗(
          R-andomized two or more way crossover design)或拉丁方
          塊試驗( Latin square design),以減低因受試者間所造成
          之差異,若無法作交叉試驗時可採用平行試驗(Parallel des
          ign ),惟平行試驗各組受試人數應適當設定。
        2.自願者在參加試驗前禁服任何藥品二週以上,在服藥前必須禁
          食十小時以上,服藥後須再繼續禁食四小時。
  (五)採樣與時間:基本上採樣應以血液及尿液為主。抽血時間至少應
        持續至到達最高血中濃度後三倍以上之藥品排除半衰期(取尿時
        間則為排除半衰期之七倍以上),採樣次數應以足可說明藥品在
        體內之吸收、分布及排除相為標準。在交叉試驗中,其二次使用
        藥品之間隔時間原則上至少應為該項藥品排除半衰期之五倍,但
        服藥前之藥物血中濃度不得大於 5%Cmax。對於控釋劑型,則不
        為上述所限,其抽樣時間必須以到達足以瞭解其血中濃度變化為
        準。
  (六)分析方法之選定:
        1.使用之分析方法必須能夠測得原始試驗藥品或其代謝物(代謝
          物必須與原試驗藥品具有比例關係),且有適當之最低可測得
          濃度。
        2.含量分析方法確認( Method Validation)須涵蓋最低準確測
          量濃度( Low Limit of Quantitation)、精密度(Precisio
          n )、準確度(Accuracy)及專一性( Specificity)等資料
          ,且應注意系統適用性(System Suitability)。
        3.原則上,準確度之測定,其平均值不能超過理論值的15%,而
          精密度之相對標準差( elative Standard Deviation, RSD)
            不可超過15%,惟最低準確測量濃度之準確度不可超過20%
          ,且精密度之相對標準差亦不可超過20%。
  (七)數據處理:
        1.數據須包括各受試驗者之原始資料及得自不同評估標的所取得
          之重要生體可用率參數:
         (1)如以血液為評估標的,原則上須比較下列各參數,必要時得
            依藥物動態學原理比較其他有關參數。
            速放劑型〔單劑量試驗〕:血中濃度最高值(Cmax)、曲
            線下總面積〔原則上採時間零至無限大之曲線下總面積(AU
            C0- ∞)及時間零至時間t 之曲線下總面積(AUC0-t,t :
            最終採血點時間)。對半衰期長且分布及清除率呈現個體內
            變異性低之藥物,必要時先提出申請核備,可使用Trunca-t
            ed AUC(例如:72小時)〕。
            速放劑型〔多劑量試驗〕:穩定狀態之血中最高濃度(Cm
            ax,ss )及穩定狀態之一個服藥間隔曲線下總面積( AUC0-
            τ ,ss,τ:一個給藥間隔時間)  。
            控釋劑型〔多劑量試驗〕:穩定狀態之血中最高濃度(Cm
            ax,ss )及穩定狀態之一個服藥間隔曲線下總面積( AUC0-
            τ ,ss,τ:一個給藥間隔時間)  。
            控釋劑型〔單劑量試驗( Non-replicate)  加Foodeffe
            ct試驗〕:血中濃度最高值(Cmax)、曲線下總面積〔原則
            上採時間零至無限大之曲線下總面積( AUC0-∞)及時間零
            至時間 t之曲線下總面積(AUC0-t, t:最終採血點時間)
            。
            對半衰期長且分布及清除率呈現個體內變異性低之藥物,必
            要時先提出申請核備,可使用 Truncated AUC(例如:72小
            時)〕。
         (2)如以尿液為評估標的,則以比較藥在尿中各時段所測得之排
            出量,及由起始時間至試驗終止時間尿中排出藥品累積量之
            值為原則。必要時得依藥物動態學原理比較其他有關參數。
        2.如試驗係屬觀察藥理效應,此藥理反應必須在與劑量成正比之
          範圍內,並應比較藥理效應強度與發生時間之關係,包括其起
          點、終點及久暫等。
        3.各項有關數據之統計比較結果應列圖表說明。
  (八)統計分析:
        1.參與統計分析之生體可用率參數,以原數值或取對數值先進行
          變異數分析( ANOVA),其α值定為0.05;再計算藥品效應(
          Tre-atment Effect )  之百分之九十可信區間(90%Confid
          enceIn-terval )。
        2.參與統計之參數全部以原數值或全部以對數值計算百分之九十
          可信間距;若以原數值計算,其各參數之百分之九十可信間距
          範圍,須於 0.8至 1.2間,若以對數值計算各參數之百分之九
          十可信間距的反對數值,除非事先申請核備(在認可安全性及
          有效性下且符合國際規定時,Cmax可予以放寬至0.75~1.34間
          ),原則上仍必須於0.8至1.25間。
  (九)試驗報告,應依一般學術論文方式撰寫,已發表者,可以發表之
        論文提交審核,惟須包括各受試者之實測數據,尚未發表者應檢
        附有關試驗之完整內容,試驗資料提交審核。

八、本基準自公告日起施行。